1924年に関東大震災後の学校不足解消のために、旧東京市が第二東京市立中学校として開校 [1]。
本校は上野公園の端、東京芸術大学と上野動物園に接しており、東京大学本郷キャンパスからも徒歩圏の文教地区内に位置する。立地の良さを生かし、それら近隣の文化施設への訪問を授業や課外活動や進路指導に取り入れている。
全日制の卒業生数は2019年時点で2万2千人、定時制の卒業生数は閉課程前の2002年時点で7800人を超え [2]、各界に著名人を輩出している。
旧制中学（第二東京市立中学校）時代は第一高等学校の合格者数でほぼ連年全国TOP20位入り、TOP10位入りを続ける進学校だった[3]。新制高等学校（東京都立上野高等学校）になってからも1960年代までは東京大学合格者を30名-40名前後輩出（浪人を含む）しTOP20位以内に入っていた。しかしその後、学校群制度（1967年から1981年）を嫌った学力の高い生徒が私立中高へ流出したことや、学生運動後の本校の自由な校風が進学に不向きとして敬遠されるようになり、都立高校受検でほぼ全入が続き入学者の学力低下を招いた。その結果学校群制度が廃止された後も、同じ学校群を組んでいた白鴎高校（厳しい生活指導と現役大学合格を目指す進学指導で知られていた）に比べ進学実績が低迷した。しかし低迷期にあっても芸術系大学に強いという特徴は維持した[4]。
2003年（平成15年）、文部科学省により学力向上フロンティア・ハイスクールに指定された [5][6] 。続く2004年（平成16年）には東京都教育委員会から重点支援校に指定（2011年（平成23年）再指定）され [7][8] 、一時限45分・7時間授業の導入や土曜授業の復活、教員公募制の実施や夏休みの勉強合宿が開かれている。2005年（平成17年）度入学生から特別進学クラスが2クラス設置された。 また、「東部地域の進学校の充実、かつての名門校の復活」を目的に、2014年（平成26年）4月、進学アドバンス校に指定（2019年（令和元年）5月同じ目的により再指定） [9]、さらに2016年（平成28年）4月、
英語教育推進校指定校となる。これらの施策の結果、徐々に国公立大学合格者数をはじめとする進学実績が向上して来ている。
1969年に発生した学生運動以来の私服校であったが、2006年度から標準服が導入された。2016年度入学の71期生から
制服が導入された。一般入試においては都の共通問題を使用している。 学生運動以来生徒会はなく、行事毎に有志が集い運営するのが伝統となっている。生徒会のように継続的な運営母体がないため、有志が集まらないと行事も行われない。
